Terapia Medica

Endometriosi: Terapia Medica

La terapia medica dell’endometriosi riesce a curare in maniera soddisfacente il dolore legato a questa patologia e quindi a migliorare la qualità di vita delle pazienti in circa 8 casi su 10.

Essa evita anche la progressione della crescita delle lesioni della malattia e può avere addirittura un effetto di riduzione di alcune di queste, in particolare delle cisti ovariche (endometriomi). Molte volte essa viene anche usata a scopo preventivo sulla recidiva dopo un intervento chirurgico per endometriosi perché si è visto ridurre in maniera sostanziale la recidiva di questa malattia cronica. Il tessuto endometriosico risente negativamente delle ovulazioni e dei cicli mestruali della donna, in quanto come il tessuto dentro l’utero (endometrio) cresce durante la prima fase del ciclo sotto la spinta degli estrogeni e sanguina in fase mestruale, amplificando la sintomatologia dolorosa della donna. Per questo tutti i trattamenti ormonali dell’endometriosi puntano ad inibire la produzione estrogenica e a controllarla perché non abbia quelle fluttuazioni cicliche che normalmente ha ed ad inibire la mestruazione perché nella donna con endometriosi essa si associa irrimediabilmente a dolore. Purtroppo per raggiungere tutti questi importanti obiettivi terapeutici, questi farmaci devono anche inibire l’ovulazione della donna e quindi non sono compatibili con la ricerca di una gravidanza. Un altro difetto di queste terapie è che non hanno un effetto che dura molto tempo dopo la loro sospensione e quindi vanno assunte in maniera cronica, un po’ come succede per altre terapie di malattie croniche (ad esempio la terapia per l’ipertensione o per l’ipercolesterolemia). Tuttavia l’assenza di mestruazioni (amenorrea) che si ha in corso con le comuni terapie per endometriosi va ben distinta dall’amenorrea che si ha in menopausa (amenorrea menopausale): in tale fase della vita si ha un calo totale degli ormoni ovarici, mentre nel corso della maggior parte dei trattamenti per endometriosi sebbene non ci siano mestruazioni gli ormoni vengono somministrati con le terapie, semplicemente però in maniera “controllata” (amenorrea “controllata”). Inoltre in generale tutti i medicinali che si assumono sono gravati da una serie di possibili effetti collaterali che possono manifestarsi in alcuni soggetti in maniera imprevedibile dipendenti soprattutto dal metabolismo specifico che ciascuno ha: per questo spesso durante le terapie mediche dell’endometriosi c’è bisogno di cambiamenti nel tipo di preparato utilizzato per offrire alla paziente un trattamento quanto mai personalizzato e variabile nel tempo.

Progestinici

I progestinici assunti a bassissimi dosaggi in regime continuo inibiscono l’ovulazione, dando amenorrea con una riduzione dei livelli degli estrogeni a livelli non troppo bassi però da diventare sintomatica e patologica.

Si tratta quindi di un’amenorrea “controllata” (vedi sopra). L’obiettivo terapeutico di questi farmaci è la progressiva decidualizzazione fino all’atrofia dell’endometrio dentro l’utero e nei focolai endometriosici, con riassorbimento dei focolai ectopici. Solo per alcuni tipi di progestinici si è poi dimostrato un effetto diretto antinfiammatorio, di inibiazione della crescita e contro alla neovascolarizzazione dei focolai endometriosici sia in modelli di laboratorio che in vivo, che conduce ad una riduzione dello stato infiammatorio tipico dell’endometriosi. Esistono diverse molecole progestiniche efficaci nel trattamento dell’endometriosi, disponibili in diverse formulazioni: compresse per l’assunzione orale, impianti sottocutanei e dispositivi intrauterini. Solo alcune di queste molecole sono state approvate da importanti agenti regolamentatori in Europa e negli USA per il trattamento dell’endometriosi (Dienogest, Noretisterone Acetato e Medrossiprogesterone Acetato). Inoltre solo alcuni di questi preparati hanno l’indicazione come terapie contraccettive ormonali, cioè hanno ampi studi di popolazione alle spalle che hanno dimostrato che evitano efficacemente le gravidanze indesiderate.

Estro-progestinici

Gli estro-progestinici, la tradizionale pillola contraccettiva, rappresentano un’importante e molto usata opzione terapeutica nella donna con endometriosi.

Coniugano le molecole progestiniche di cui sopra ad un estrogeno di sintesi (etinil-estradiolo) a diversi dosaggi o all’estrogeno prodotto naturalmente dalle ovaie della donna (estradiolo). E’ sempre preferibile optare per una formulazione a basso contenuto estrogenico per minimizzare gli effetti stimolanti degli estrogeni sul tessuto endometriosico. L’efficacia della pillola nell’endometriosi è dipendente dalla correttezza con cui la donna l’assume (evita le dimenticanze, tenendo gli ormoni in circolo a concentrazioni costanti). Gli estro-progestinici sono medicinali molto utilizzati nell’endometriosi perché hanno anche l’indicazione contraccettiva per quella paziente che è nella fase di vita in cui non vuole gravidanze. Sono farmaci molto maneggevoli che nella paziente con endometriosi sono ancora più efficaci se assunti in maniera continuata, cioè senza fare venire la mestruazione, in uno stato di amenorrea “controllata” (vedi sopra). La mestruazione durante contraccezione ormonale, introdotto tradizionalmente dagli anni ’60 quando la pillola è stata inventata per tranquillizzare artificialmente la donna, sta perdendo negli ultimi anni di significato in quanto la mestruazione in natura deve fare sfaldare l’endometrio dimostrando che l’ovocita prodotto quel mese non è stato fecondato: la donna durante la terapia contraccettiva ormonale non ovula e il suo endometrio resta sempre sottile, per cui non necessita di questo momento. Per questo motivo le nuove pillole contraccettive vengono messe in commercio con intervalli liberi da ormoni sempre più brevi e in alcuni casi assenti. La pillola contraccettiva se usata dopo un intervento di rimozione di endometriosi ovarica si è dimostrata capace di ridurre di circa il 90% la percentuale di recidiva di malattia e di dolore e si associa ad un significativo calo di rischio di tumore ovarico, neoplasia per cui le donne con endometriosi sono più a rischio. Fanno anche parte di questa categoria anche gli anelli vaginali e i cerotti contraccettivi: questi dispositivi rilasciano gli ormoni estro-progestinici attraverso la vagina o la cute che vanno ad inibire l’ovulazione, agendo con un meccanismo d’azione molto simile alla pillola. Anche questi preparati possono essere assunti in maniera continuata senza far venire la mestruazione e sono molto utili nelle pazienti che non sono molto brave a ricordarsi di prendere la pillola tutti i giorni.

Danazolo

Il danazolo è un agente misto androgenico e progestinico orale che agisce sui recettori del progesterone presenti a livello endometriale e sui focolai endometriosici, con un conseguente incremento dei livelli sierici di androgeni.

I più comuni effetti collaterali includono aumento ponderale, ritenzione idrica, atrofia mammaria, vampate di calore e segni di iperandrogenismo come acne ed irsutismo, ma tali effetti collaterali sembrano ridursi con la somministrazione vaginale che garantisce un ottimo effetto locale. L’uso di questa molecola on-label per il trattamento di questa patologia è passato un po’ in secondo piano negli ultimi dieci anni.

GnRH analoghi

Gli analoghi del GnRH (triptorelina, leuprolide, buserelina e goserelina) sono molecole capaci di modulare la sintesi e la secrezione delle gonadotropine a livello dell’ipofisi, una ghiandola all’interno del cervello:

Le gonadotropine sono gli ormoni che governano le attività delle ovaie e quindi la loro produzione ormonale. Inducono così una condizione di menopausa farmacologica transitoria e reversibile, dando a differenza dei farmaci discussi sopra un’amenorrea ed un quadro ormonale proprio simile a ciò che avviene nella donna in menopausa. Benché efficaci, i loro importanti effetti collaterali (vampate di calore, secchezza vaginale, calo della libido) ed il loro effetto negativo sulla salute dell’osso, li rende terapie ormai datate, da usare in casi molto particolari e selezionati e per un tempo non superiore a 6 mesi.

Inibitori dell’aromatasi

Tradizionalmente usati nella terapia di mantenimento del tumore mammario estrogeno-responsivo queste molecole stanno acquistando uno spazio anche nella terapia dell’enodmetriosi.

L’aromatasi è un enzima che catalizza la biosintesi degli estrogeni attraverso la conversione degli androgeni in estrogeni. Gli impianti endometriosici esprimono alti livelli di aromatasi, creando dei microambienti ricchi di estrogeni che stimolano il peggioramento della malattia. L’anastrazolo e il letrozolo sono inibitori non steroidei delle aromatasi. Questi farmaci se aggiunti a terapie progestiniche o a GnRH analoghi sembrano potenziarne l’effetto terapeutico nel trattamento della patologia. Questi farmaci hanno evidenziato un buon profilo di tollerabilità, con scarsa incidenza di effetti collaterali (vampate di calore, secchezza vaginali, dolori muscoloscheletrici e cefalea di grado lieve).